После событий, имевших место в Splinter Cell: Double Agent, Сэм Фишер оказывается предоставлен сам себе. Те, на кого он раньше работал, объявили нашего героя вне закона, поэтому бывший агент «Третьего Эшелона» вынужден скрываться. Проходит некоторое время, и Сэм узнает, что в государственной структуре самой демократичной страны в мире не всё так уж демократично. Любимое АНБ погрязло в коррупции, а бывшей коллеге – Анне Гримсдоттир – некогда специалисту по обеспечению технической и коммуникационной поддержки агентов Splinter Cell «в поле», грозит смертельная опасность. Фишер решает отправиться в Вашингтон и предотвратить «устранение» Анны…
Геймплей игры полностью изменился. Отныне бывшему агенту предстоит прятаться не в тени, а в толпе (привет Assassin’s Creed’у). Визитная карточка Сэма, многофункциональный прибор ночного видения, упразднена. Теперь незаменимым головным убором является капюшон, который частично скрывает Фишера от снующих по улице полицейских, встреча с которыми, ясное дело, не приведёт ни к чему хорошему.